脂蛋白(a)（Lp[a]）是动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的重要危险因素，目前受到越来越多的关注，但尚缺乏监管机构批准的有效治疗方法。在第71届美国心脏病学会科学年会上，克利夫兰诊所心脏、血管和胸科研究所的首席学术官Steven E. Nissen博士公布了一项1期研究结果，评估了靶向Lp(a)的小干扰核糖核酸（siRNA）药物SLN360的不良事件和耐受性，并分析了不同剂量下Lp(a)血浆浓度的变化。研究结果同期发表于JAMA。全球有1/5的人Lp(a)水平升高。SLN360通过阻断肝脏中Lp(a)的关键成分载脂蛋白（a）的产生来发挥作用。研究显示，SLN360治疗后Lp(a)降低水平最高达98%，且耐受性良好，该药物显示出良好的前景，或能帮助Lp(a)升高人群预防早发心脏病。

靶向Lp(a)的小干扰RNA单次递增剂量研究

这是一项在血浆Lp(a)水平升高的个体中进行的靶向Lp(a)的SLN360安慰剂对照双盲单次递增剂量研究，旨在评估SLN360的不良事件和耐受性，并评估不同剂量下血浆Lp(a)浓度的变化。

该研究在美国、英国和澳大利亚的5个临床研究中心进行，纳入血浆Lp(a)≥150 nmol/L且无临床明显动脉粥样硬化性心血管疾病的成人。参与者在2020年11月18日至2021年7月21日期间入组，最后一次随访时间为2021年12月29日。参与者被随机分配接受皮下给药的安慰剂（n = 8）或单剂量SLN360治疗，SLN360剂量为30mg（n = 6）、100mg（n = 6）、300mg（n = 6）或600mg（n = 6）。

主要结局指标是SLN360的安全性和耐受性；次要结局指标是血浆Lp(a)浓度的变化。最长随访时间为150天。

最高达98%：SLN360持续、显著降低Lp(a)水平

共有32名参与者接受了随机化及研究干预，平均年龄50岁，53%为女性，中位Lp(a)水平为224 nmol/L，全部完成了试验。1名参与者发生了2次严重不良事件：在接种SARS-CoV-2疫苗因头痛入院，随后因胆囊炎并发症入院，均被判定与研究药物无关。

中位基线Lp(a)浓度如下：

安慰剂：238 (IQR, 203-308) nmol/L；30-mg SLN360：171 (IQR, 142-219) nmol/L；100-mg SLN360：217 (IQR, 202-274) nmol/L；300-mg SLN360：285 (IQR, 195-338) nmol/L；600-mg SLN360：231 (IQR, 179-276) nmol/L。

Lp(a)浓度最大中位数变化和最大中位数百分比变化：

安慰剂：20 (IQR, 61 to 3) nmol/L，降低幅度10% (IQR, 16% to 1%)；30-mg SLN360：89 (IQR, 119 to 61) nmol/L，降低幅度46%(IQR, 64% to 40%)；100-mg SLN360：185 (IQR, 226 to 163) nmol/L，降低幅度86%(IQR, 92% to 82%)；300-mg SLN360：268 (IQR, 292 to 189) nmol/L，降低幅度96%(IQR, 98% to 89%)；600-mg SLN360：227 (IQR, 270 to 174) nmol/L，降低幅度98%(IQR, 98% to 97%)。

即使在5个月后，这些参与者的Lp(a)水平仍比基线低71%-81%。此外，最高剂量SLN360组患者的LDL-C降低了约20%-25%。

该研究表明，SLN360耐受性良好，Lp(a)降低呈剂量依赖性，Lp(a)降低的持续时间取决于给药剂量，给药后持续至少150天。这些发现支持进一步研究以确定这种siRNA的安全性和有效性。

Nissen博士表示，Lp(a)是血脂领域“最后一个前沿”，目前多种药物正在研发之中，在降低Lp(a)方面显示出强大的功效，我们希望这些药物也能在正在进行的研究中被证实能够降低Lp(a)相关的临床事件。研究者将继续跟踪这项1期研究的参与者直至纳入研究后1年，此外还将进行单独的2期试验以评估多剂量方案的安全性和有效性。

信源：https://virtual.acc.org/annual/home

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